Emma Petiot, chargée de recherche au CNRS : « L’objectif de la Chaire industrielle LIFT est de produire des tissus de la taille d’un vrai organe et d’approcher leur complexité biologique réelle »

Nous nous plaçons ici en effet dans un environnement dynamique sur le sujet de la bioproduction cellulaire et sur les organoïdes, mais encore loin de la complexité d’un organe réel.

Le projet LIFT se positionne un cran au-dessus des stratégies d’ingénierie tissulaire actuelles, en cherchant à développer un flux complet de fabrication, reproductible et standardisable de tissus de taille physiologique, c’est-à-dire celle d’organes humains, et à se rapprocher au maximum des architectures complexes des organes, telles qu’elles existent dans l’organisme.

Rattaché à l’Institut de Chimie et Biochimie moléculaires et supramoléculaires (ICBMS), LIFT se situe sur un terrain encore peu exploré en France. Ce sont des thématiques et des stratégies de biofabrication, portées plutôt à l’international. Il y a par exemple des initiatives très fortes lancées récemment aux États-Unis pour la biofabrication de tissus vivants en médecine régénérative.

L’Europe se lance également sur le sujet, avec plusieurs programmes de financement prévus en 2027 et la mise en place de nouveaux standards en 2025. Nous essayons donc de nous positionner face aux grands acteurs mondiaux, essentiellement américains et néerlandais actuellement, avec des stratégies innovantes qu’ils n’étudient pas encore.

La chaire LIFT apportera aussi une capacité de transfert de technologies vers d’autres entités, académiques et industrielles. Nous ne serons pas des producteurs de tissus biologiques, mais plutôt des fournisseurs de solutions méthodologiques et technologiques pour que d’autres acteurs de la région et en France, produisent des tissus fonctionnels. C’est aussi l’intérêt de notre partenaire Sartorius, équipementier dédié à la bioproduction et les bioprocédés.

La chaire LIFT s’inscrit dans un socle académique solide et interdisciplinaire, porté par une unité mixte de recherche publique, l’ICBMS, réunissant CNRS, université (Université Claude Bernard Lyon 1) et grandes écoles (INSA Lyon et l’École supérieure de chimie, physique, électronique CPE), regroupant pas moins de 170 scientifiques.

LIFT est d’ailleurs la continuité d’un programme de recherche académique déjà axé sur la fabrication de tissus vivants et leur industrialisation depuis 2020. Notre projet prolonge en fait plus de dix ans d’expertise universitaire et technologique développée au sein de la plateforme 3D.fab, localisée sur le campus de l’université lyonnaise, ce qui souligne clairement la capacité d’une structure publique à faire émerger une expertise technologique durable, à prendre des risques scientifiques et à préparer des ruptures majeures.

Et ce n’est pas tout ! Puisque la chaire repose sur une maturation scientifique de long terme, issue de la recherche publique et de l’enseignement supérieur, notre ambition est également de former les chercheurs de demain, postdoctorants, doctorants, ingénieurs et masters, et, comme je l’ai déjà dit, de transmettre nos savoir-faire vers des formations académiques et professionnelles.

Pour résumer, nous avons une vraie mission de service public, en matière de prise de risque scientifique sur un temps long incompatible avec les exigences industrielles, de structuration de filière et de partage des connaissances.

Il existe en effet une vraie diversité d’acteurs reconnus autour de Lyon, notamment des sociétés qui travaillent sur la production de cellules ou de produits d’ingénierie tissulaire, sur le transport d’organes pour la transplantation, sur des machines de biofabrication, également les Hospices civils de Lyon ou bien le CRCL possèdent des biobanques de cellules et d’organoides.

Et en particulier sur la peau et différents autres tissus modèles, la région accueille de très nombreux acteurs, comme Episkin, et CTIBiotech. Tous produisent déjà des tissus vivants avec des technologies avancées, notamment la bio-impression. Il y a aussi Antineo dans un autre domaine, qui utilise la bio-impression pour des tests oncologiques.

Enfin, notre partenaire Sartorius a acquis récemment Polyplus, dont une partie est basée à Saint-Priest sous le nom de BioElpida. L’entreprise développe une activité de « façonnier » pour le compte d’autres acteurs du secteur (CMO), et une expertise en production cellulaire selon les bonnes pratiques de fabrication industrielle (GMP).

Notre territoire dispose donc de pratiquement toutes les étapes de la chaîne. Ce qui serait mieux, ce serait d’arriver à construire une logique de filière à l’échelle locale, et c’est ce que LIFT peut apporter. Aujourd’hui chacun travaille un peu de son côté, même s’ils sont efficaces, bien positionnés, mais sans s’être agrégés.

Il est vrai que des solutions existent. Des producteurs d’organoïdes et de micro-tissus offrent déjà des structures reproductibles pour le criblage de molécules pharmaceutiques, afin de les tester et identifier celles ayant les meilleures propriétés biologiques. Ce qui n’existe pas, ce sont des solutions qui intègrent la complexité biologique et architecturale réelle des tissus vivants.

Prenons l’exemple du poumon. Certaines entités travaillent sur des micro-tissus qui représentent une seule couche, la barrière épithéliale. Dans notre projet, nous nous intéressons au tissu complet, qui comporte à la fois l’épithélium pulmonaire et toutes les couches support, notamment la lame basale et le tissu conjonctif.

Chacune de ces couches est en interaction dans un tissu fonctionnel et est essentielle pour reproduire un comportement biologique proche du tissu humain in vivo. Nous cherchons donc une complexité biologique la plus proche possible de ce qui se passe dans notre organisme.

Les verrous pour arriver à cela sont de plusieurs natures. Le premier, c’est la disponibilité des ressources en cellules et en biomatériaux. Pour produire des organes fonctionnels à grande échelle de façon reproductible, il faut des matières premières (des entrants) de qualité en grande quantité. L’un des premiers chantiers de la chaire LIFT sera donc de mettre en place des outils pour amplifier la production de ces ressources indispensables.

Le second verrou, c’est ce qu’on appelle le scale-up et le scale-out des technologies de biofabrication. Le scale-up vise à produire un tissu de grande taille. Le scale-out concerne la reproduction d’un modèle de façon répétable et en grande quantité. Ce sont des concepts industriels, des techniques qui existent déjà en bioproduction de molécules pharmaceutiques, mais pas encore de façon généralisée en biofabrication de tissu fonctionnel.

De surcroît s’ajoute la question de la standardisation et de la qualification des produits biologiques. Pour transplanter un tissu vivant, il faut pouvoir en contrôler la qualité au global, pas juste une petite partie, sans le dégrader.

En effet, en bioproduction, on prélève des échantillons (aliquots) représentatifs pour les analyser, ce qui les détruit. Ces prélèvements ne sont pas transposables pour un tissu vivant complexe. Il nous faudra donc mettre au point des outils analytiques non destructifs, capables de valider l’état du tissu à toutes les étapes du procédé de biofabrication, et si possible en temps réel.

Le projet LIFT est structuré exactement comme un vrai procédé industriel, avec des opérations unitaires successives.

La première consiste à produire à grande échelle les « entrants », c’est-à-dire les cellules et les biomatériaux. Ensuite, sur la fabrication des tissus eux-mêmes, nous avons choisi de décomposer la production des tissus de grande taille en structures fonctionnelles et structures support.

Pour un organe complexe comme le poumon ou le foie, nous allons produire chaque partie séparément, de façon standardisée dans des bioréacteurs, comme cela se ferait dans une industrie pharmaceutique classique.

Un troisième bloc de fabrication permettra de rassembler ces éléments grâce à des technologies de biofabrication spécifiques que nous allons développer dans le cadre de LIFT. Cette logique de découpage rend la fabrication plus maîtrisable, sans se heurter à des limites de reproductibilité, de taille et d’architecture biologique.

La dernière opération consiste à qualifier les tissus à chaque étape, de façon non destructive et en temps réel. C’est de l’analytique, calqué sur les concepts de PAT (Process Analytical Technology) mis en place à partir des années 2000 dans l’industrie pharmaceutique.

Ma formation initiale d’ingénieure en bioprocédé m’aide dans ce contexte. J’ai d’ailleurs commencé ma carrière en faisant de la bioproduction de vaccins à grande échelle. Aujourd’hui dans ma recherche, j’applique donc cette culture industrielle à la biofabrication de tissus vivants.

Ce qui rend notre travail dans le cadre de LIFT aussi prometteur, c’est que nous collaborons avec Sartorius depuis cinq ans déjà. Cinq années qui nous ont permis de concevoir des technologies brevetées, inédites. Une première concerne la production de matière première, en couplant une technique de biofabrication et un autre de bioproduction pour faire des microbilles intégrées dans du matériau cellulaire pour améliorer sa performance.

Une autre permet d’imprimer un tissu directement dans un bioréacteur dédié, que nous avons développé afin de pouvoir produire les tissus dans des conditions parfaitement stériles et confinées. Notre objectif est maintenant d’approfondir la maturité de ces technologies, puis de les proposer à la communauté scientifique.

Le choix de ces deux organes est avant tout pragmatique. Nous travaillons déjà sur ces tissus, dans le cadre de partenariats solides depuis plusieurs années.

Ainsi, sur le foie, nous contribuons à un Institut Hospitalo-Universitaire, l’IHU Everest (intEgratiVE RESearch in hepaTology), qui réunit plusieurs équipes lyonnaises autour de maladies hépatiques. Nous travaillons notamment sur les mécanismes d’infection par les hépatites B et C, pour lesquels la mise au point d’un modèle plus représentatif du foie et donc plus complexe, serait particulièrement utile.

Sur le poumon, je copilote le consortium Print@Lung financé via le programme SHAPE-Med@Lyon, en partenariat avec le laboratoire INRAE-IVPC et le Dr Fabienne Archer et le laboratoire CIRI-StaphPath et le Prof. Karen Moreau, pour développer des modèles pulmonaires petite échelle. Aujourd’hui ces programmes travaillent sur des modèles assez simples. Sur ces partenariats, la chaire LIFT permettra de prendre une longueur d’avance en termes d’architecture et de complexité biologique.

Plus fondamentalement, le poumon et le foie sont des tissus pour lesquels il n’existe pas d’équivalent en modèle architecturé complexe de taille physiologique. Jusqu’à présent, personne n’y est parvenu.

En plus, ces organes répondent à de vrais besoins scientifiques et médicaux. Ils sont au cœur de nombreuses pathologies. Les chercheurs ont donc besoin de modèles pertinents biologiquement et proches du vivant pour travailler sur ces maladies. Les modèles complexes permettent de mieux étudier les mécanismes d’action, la toxicité, l’efficacité des molécules et certains processus pathologiques.

Dans le cadre de toutes ces collaborations, LIFT aura la mission de développer les technologies. Nos partenaires scientifiques, eux, portent la connaissance de la biologie. En fonctionnant ainsi de manière complémentaire, nous sommes plus efficaces.

Le format de chaire industrielle renforce un mode de travail qu’on a engagé depuis cinq ans au sein d’un laboratoire commun avec Sartorius. Jusqu’à présent, l’apport financier était exclusivement industriel avec des compléments de financements publics. Aujourd’hui, le projet LIFT a atteint une stabilité budgétaire, avec l’ANR qui finance à parts égales avec Sartorius. Cela nous libère du temps de recherche.

L’autre différence du format de chaire industrielle, c’est la visibilité que nous avons acquise. Les premières années étaient difficiles parce que nous travaillions sur une thématique scientifique qui n’existait pratiquement pas, en France ou à l’international. En nous rendant plus visibles, cette chaire simplifie nos démarches pour nous adresser à d’autres acteurs, pour accéder à des équipements et pour nouer de nouveaux partenariats.

Cette chaire est le résultat de la confiance de Sartorius, qui a parié dès le départ sur ce projet, permettant de réaliser une dizaine de brevets et autant de publications en cinq ans. Sans son soutien initial, je n’aurais tout simplement pas pu déployer le programme LIFT.

Notre équipe LIFT compte 25 personnes, à parts égales entre l’université, avec deux postdoctorants, deux doctorants, en six masters en cours de recrutement, et des experts industriels de Sartorius répartis selon leurs spécialités. Ce qui est intéressant, c’est que nos deux cultures inventent des solutions que ni l’une ni l’autre n’aurait trouvées seules.

Concrètement, la collaboration entre nos équipes passe par des échanges quotidiens, organisés en groupes thématiques. Quand nous, chercheurs, rencontrons une problématique, nous la soumettons aux experts de Sartorius. Il y a toujours l’interlocuteur qu’il nous faut dans l’entreprise, que la question porte sur un sujet mécanique, de biologie cellulaire, statistique, ou autres…

Régulièrement, nous leur présentons les méthodes et les résultats de nos travaux, pour qu’ils les challengent vis-à-vis de la faisabilité d’un transfert vers l’industrie. Sur le plan de la propriété intellectuelle, les experts de Sartorius sont nettement plus armés que les chercheurs académiques. Avec eux, déposer un brevet est rapide et efficace.

Nous leur apportons beaucoup également de notre côté. Cette collaboration leur permet d’explorer les thématiques de l’ingénierie tissulaire et d’évaluer le potentiel de leur portfolio de produits vis-à-vis de ce secteur de marché.

Les premiers usages pourraient être trouvés avec des partenaires proches, avec lesquels nous collaborons déjà, notamment sur des pathologies infectieuses. Comme évoqué, nous travaillons sur les hépatites B et C.

Avec un modèle tissulaire plus complet et représentatif, nous pourrions analyser les mécanismes d’infection de manière bien plus fine que ce qui est fait aujourd’hui. Sur le poumon, les usages vont de l’étude des infections respiratoires, aux tests de toxicité et d’efficacité de molécules thérapeutiques ainsi qu’à l’étude de l’effet des polluants aériens.

Une autre perspective est importante, celle de la diminution de l’expérimentation animale. Les modèles tissulaires humains biofabriqués changeraient profondément la donne, pour l’étude de pathologies humaines spécifiques.

Notre autre mandat est le transfert industriel. Nous n’avons pas vocation à être producteurs d’organes à grande échelle. Nous fabriquons des tissus à titre expérimental, pour la recherche industrielle. Notre rôle est plutôt de développer des méthodes et des protocoles, puis effectivement de les transférer. Ainsi, si des entreprises reprennent nos méthodologies et si une filière réussit à se structurer, le projet LIFT sera un succès. Ce que nous entendons construire, c’est une passerelle entre deux mondes.

Pour que les technologies que nous allons déployer sortent du laboratoire, nous devrons passer par la création d’une startup, ou par des licences, ou encore par la formation des industriels.

La formation est d’ailleurs un axe fort du projet LIFT, comme je l’ai déjà évoqué. Nous allons développer des programmes de formation adossés à la chaire, pour former une nouvelle génération de scientifiques et d’ingénieurs en formation continue, mais aussi dans le cadre des études initiales. Nous proposons déjà des enseignements sur les bioréacteurs à l’IUT Lyon 1 et à la formation continue via l’école CPE Lyon.

La bioéthique est une question clé que la chaire LIFT aborde évidemment. Notre équipe intègre en effet un volet sociologique et épistémologique dans chacun de ses projets. LIFT n’échappe pas à la règle. Depuis longtemps, nous travaillons avec des chercheurs en sciences humaines, notamment en philosophie, en sociologie et en épistémologie, pour aborder les enjeux éthiques de la biofabrication de tissus vivants.

De surcroît, nous animons des débats publics appelés « Corps réparé, corps modifié », trois à quatre fois chaque année au minimum. L’objectif ? Questionner les opinions, les attentes et les besoins des citoyens face à la possibilité de produire des tissus vivants et peut-être un jour des organes et face à la reconstruction corporelle.

L’équipe accueille déjà depuis 2024 un doctorant en philosophie qui étudie la question de l’objet bio-fabriqué. Est-il vivant ? Et d’ailleurs, qu’est-ce que cela signifie de fabriquer quelque chose de vivant ? Nous, les chercheurs, lui servons d’objet d’observation et d’étude.

Sans compter un stagiaire en épistémologie sur les enjeux conceptuels, industriels et éthiques de la construction de modèle de tissus humains au sein de notre laboratoire, accompagné par Nicolas Lechopier, philosophe et maître de conférences en philosophie, épistémologie et éthique à la faculté de médecine Lyon Est, et moi-même. Ce stage est financé en partie par le projet Print@Lung de Shape-Med Lyon que je copilote.

Nous avons en plus le projet de lancer une thèse dédiée à ces sujets de bioéthique, financée par LIFT notamment, pour approfondir nos réflexions. 

J’ajoute que toutes ces questions éthiques et philosophiques orientent clairement mes travaux. Quand je débats avec le public sur ce qu’il est envisageable, cela m’oblige à me positionner et à faire des choix dans mes décisions de recherche.

Nous n’allons pas résoudre seuls la question selon laquelle il est acceptable ou non de produire des organes à grande échelle et de les rendre disponibles pour la médecine régénérative. Nous devons donc la poser aux acteurs et aux citoyens, pas nécessairement mobilisés sur le sujet, pour construire collectivement les limites de ce qui est souhaitable et adapter nos projets de recherche.

• Projet LIFT
• Plateforme 3d.FAB
• Entreprise Sartorius